Primeira viagem à América
Sua primeira aventura nas “Índias", isto é, América, foi ao sul do que hoje são os Estados Unidos e o norte do México: alistado na expedição de Pánfilo de Narváez à Flórida (1527), foi um dos quatro únicos sobreviventes dos 300 homens que naufragaram frente às costas da Flóridaque, durante oito anos, viveram entre os índios como comerciantes e curandeiros.
Em sua maior parte os náufragos morreram de sede ou pelos nativos. Cabeza de Vaca permaneceu cativo dos índios Ananarivo na costa doGolfo do México junto com os também náufragos Alonso del Castillo, Andrés Dorantes de Carranza e Estebanico, que foi o primeiro homem nascido na África a pisar territorio dos Estados Unidos da América, e ainda que seja descrito como negro, na realidade era berbere.
Por seus próprios meios conseguiram escapar e vivendo entre os índios como curandeiros e magos graças aos conhecimentos médicos de Cabeza de Vaca ganharam a confiança dos nativos e fizeram várias explorações em busca de uma rota para regressar à Nova Espanha pelo que hoje é o sudoeste de Estados Unidos e norte do México. Depois de perambular durante longo tempo pela extensa zona que hoje é a fronteira entre México e Estados Unidos, chegaram à zona do Rio Grande ou Rio Bravo. Seguindo o curso do rio encontraram tribos dedicadas à caça de bisonte com as quais conviveram. Finalmente, às margens do Rio Petatlán restabeleceram o contato com um grupo de exploradores espanhóis em Sinaloa em 1536.
Durante aquela viagem recolheu as primeiras observações etnográficas sobre as populações indígenas do golfo do México escrevendo uma narração chamada Naufrágios, publicada em 1542 em Zamora e em 1555 em Valladolid, na qual descreve suas vivências e as de seus três companheiros que atravessaram a pé o sudoeste dos Estados Unidos e norte do México.
Segunda viagem à América
Cabeza de Vaca regressou à Espanha em 1537 e conseguiu que se lhe outorgasse o governo do Rio da Prata. Para fazê-lo efetivo, iniciou em 1540 sua segunda viagem, que lhe levou a sul do continente americano. Após longa viagem por terra, partindo da Ilha de Santa Catarina no Brasil, descobriu, em 1542, as Cataratas do Iguaçu. Também explorou o curso do Rio Paraguaie submeteu algumas tribos indígenas. Porém logo entrou em conflito com os colonos espanhóis estabelecidos anteriormente que, chefiados por Irala, rejeitaram a autoridade do governador e seus projetos de organizar a colonização do território, esquecendo de perseguir os quiméricos tesouros de que falavam as lendas indígenas.
Os descontentes se sublevaram em 1544 (rebelião dos comuneros) e enviaram Cabeza de Vaca a Espanha acusado de abusos de poder na reprensão dos dissidentes (como o incêndio de Assunção em 1543). O Conselho das Índias lhe desterrou a Orán em 1545. Oito anos depois foi indultado e se estabeleceu em Sevilha como juiz.
